随着精准医学的发展和国家政策的推进，无创产前基因检测（NIPT-Non Invasive Prenatal Testing）在临床中应用越来越广泛。

NIPT检测技术仅需采取孕妇静脉血，通过高通量测序及生物信息学分析，就可以推算出胎儿患21、18及13三体综合征的风险。但是这三大三体综合征合计只占足月期胎儿出生缺陷总数的4%，并不能满足对出生缺陷的检测要求。

NIPT Plus作为常规NIPT的升级产品，在不改变原有NIPT临床流程，不增加采血量，不延长报告周期的前提下，通过建库和算法等一系列加强，将检测疾病种类由3种扩展到100多种，能检测更多其他染色体数目异常以及染色体微缺失/微重复，可将出生缺陷的检测范围从4%提高至34%。

NIPT PLUS发展意义
目前相关研究表明，基因组水平的染色体微缺失/微重复在人群中的携带率可达1/270，孕妇群体中其胎儿携带具有临床意义的致病性拷贝数变异（pCNV）比例可达1.6-%1.7%，远高于三体综合征0.2%的发病率。

pCNV是导致胎儿先天畸形、智力障碍等出生缺陷的重要遗传原因之一，NIPT Plus技术自临床应用以来，在pCNV的产前筛查上已积累了大量的临床数据和应用经验。

研究表明对于片段>6Mb的pCNV，NIPT-plus的筛查效率可达83%-90.9%；随着检测技术的进一步优化，如DiGeorge综合征等3Mb左右的pCNV的PPV可达92.9%。

因此NIPT PLUS检测可大幅提高胎儿严重遗传病的检出率，对于出生缺陷的防控有重大意义，在筛查胎儿基因组病方面已具备临床应用的可行性。

NIPT PLUS相关共识/声明
从临床角度来看，在临床前期实验数据充分，各项关键指标明确的前提下，可以针对临床意义明确、表型严重的pCNV进行NIPT PLUS筛查。
● 2016年美国医学遗传和基因组学学会（ACMG）发表声明指出，医生应在检测前充分告知孕妇NIPT检测范围会扩大到CNVs，如果发现CNVs，应进行产前诊断。
● 2020年美国妇产科医师学会委员会（ACOG）关于筛查胎儿染色体异常的临床声明中，虽然因临床验证数据的不充分而暂不推荐开展pCNV的筛查，但同时指出NIPT若发现pCNV应进行后续验证。
● 2020年11月《基于孕妇外周血浆游离DNA高通量测序无创产前筛查胎儿基因组病技术规范》团体标准中拟确定了5种染色体疾病及10种pCNV疾病作为基于无创筛查胎儿基因组病的目标疾病。

NIPT PLUS现状挑战
CNV的检测精度
NIPT用简单的z-test方法就可以判断，但plus检测小片段的CNV就对精度有很大的要求，如胎儿浓度过低的影响、背景噪音都会对检测结果造成很大的影响。

胎儿浓度的准确定量
NIPT检测过程中，并不能区分母源和胎儿来源的游离DNA，一般来说胎儿游离DNA含量约4-20%左右，母源占比一般约为90%，因此母源因素可能会导致NIPT检测结果的假阳性。

胎儿浓度是十分重要的信息，美国ACMG在2016年更新的NIPT声明中，对胎儿浓度与NIPT检测效力进行了专门阐述，建议NIPT检测报告应包含明确的胎儿浓度信息。但是，对于胎儿浓度的准确定量一直是行业技术难题。这其中，男胎的胎儿浓度可以利用Y染色体进行分析得到，但是女胎的胎儿浓度定量却没有行之有效的办法。

缺乏规范与标准
标准制定、合规性和试剂盒报批

菁良NIPT相关参考品
目前将NIPT Plus推广至临床一线筛查，亟需加强技术标准、临床规范等支撑体系的建设。

菁良基因NIPT/NIPT+参考品包含常见染色体非整倍体、罕见常染色体或性染色体非整倍体及多种微重复/缺失的变异类型，可根据需求定制单种或多种变异类型混合的参考品，以监控NIPT试剂盒的样本提取、文库制备和上机测序的过程质控。

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